Cerdos de diseño: así se humanizan sus corazones para evitar el rechazo al trasplantarlos

Ocurría hace unos días. Un estadounidense de 57 años con una grave insuficiencia cardiaca recibía un trasplante de un corazón de cerdo. El 7 de enero, David Bennett se convirtió en el primer ser humano que vive con un corazón porcino latiendo en su pecho. Desde ese día, está siendo vigilando por si su cuerpo lo acaba rechazando. ¿Qué pasos se han dado antes para evitarlo? ¿Cómo se ha “humanizado” ése órgano animal para evitar el rechazo al ser implantado en un ser humano? Se lo contamos.

Estamos hablando de xenotrasplantes, es decir, trasplantes de órganos de animales a personas. Y no son algo nuevo. Surgieron hace ya más de 30 años, a principios de los 90, “como una estrategia para paliar las reducidas tasas de donación de órganos para trasplante que afectan a las listas de espera”.

Lo explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC). Y apunta cuál es el principal problema en este tipo de trasplantes: el rechazo. “Plantean un reto que hay que resolver científicamente. Nuestro sistema inmunitario rechazará un órgano porcino si pretendemos introducirlo en el cuerpo de una persona, al detectarlo como extraño”. Entonces, la solución es “humanizarlo”. Pero ¿cómo se “humaniza” un corazón de cerdo?

Explica Montoliú que “los investigadores han tenido que encontrar una serie de trucos genéticos, inactivando genes del cerdo y añadiendo otros del genoma humano, para generar cerdos modificados genéticamente cuyos órganos puedan engañar a nuestro sistema inmunitario, camuflándose como propios para no ser rechazados”.

“Le han apagado genes que detonan el rechazo y le han añadido genes humanos que controlan el rechazo, la inflamación y la coagulación”, resume Guillermo Ramís, veterinario, profesor en la Universidad de Murcia e investigador en xenotrasplantes desde hace más de 20 años. “Cerdos genéticamente modificados ya se utilizaban en el año 2000". Explica que se trata de modificar genes en el órgano, antes de trasplantarlo, y que esto ya se hacía. "Lo que es realmente novedoso es la técnica de edición genética que han utilizado, el CRISPR”.

Se trata de una técnica nueva, descubierta hace menos de diez años, que “permite ir añadiendo más modificaciones genéticas y que los embriones sigan siendo viables. Es decir, modificar ciertos genes que hacen que el animal no produzca algunos de los eventos de rechazo. Es una técnica mucho más eficiente y precisa, y permite que la viabilidad de embriones sea mayor”, explica Ramís. Uno de los “padres” de esta técnica revolucionaria, por cierto, es español: el investigador de la Universidad de Alicante Francis Mojica. “No entiendo cómo no le han dado el Nobel todavía”, comenta Ramís.

Hablamos de embriones porque “la modificación genética siempre hay que hacerla en vía prenatal”. Es decir, el animal que se va a utilizar en este tipo de trasplantes “ya nace con esas modificaciones genéticas”. El cerdo utilizado para el trasplante de corazón a David Bennett ya había nacido con esas modificaciones genéticas, cuyo objetivo es “eliminar el rechazo hiperagudo y ciertas alteraciones en la coagulación y la inflamación" tras el trasplante. ¿Cómo? Se lo explicamos.

El riesgo del xenotrasplante es provocar rechazo, una respuesta inmune en el receptor que puede hacer que el órgano de otra especie falle. Para evitarlo, en el caso de EE.UU. se han realizado diez modificaciones genéticas:

“Apagas ciertos genes y añades otros”, explica Ramís. “Estas modificaciones genéticas se hacen para evitar la destrucción del órgano inmediatamente después de ser implantado”. Es decir, evitar el denominado “rechazo hiperagudo”.

Uno de los primeros problemas que hay que resolver es que los anticuerpos que producimos reconocen como extraños ciertos azúcares que están en la superficie de las células de cerdo. Y los atacan. “El rechazo hiperagudo se produce inmediatamente después del trasplante, si no hay modificación genética. Y si el endotelio del cerdo tiene ese azúcar, el rechazo es inmediato, nada más implantar el órgano. En cuestión de horas es capaz de destruirlo”, advierte Ramís. Así que lo que se hace es “apagar” esos genes de los azúcares que producen rechazo.

En los cerdos destinados a este tipo de trasplantes, se apagan tres genes de ese tipo. Pero no sólo. También se inactiva el del retrovirus endógeno porcino. ¿Por qué? Lo explica Ramís. “Lo mejor para un virus es insertarse en las células y nunca jamás producir una enfermedad. Y los cerdos tienen tres virus de este tipo en sus células. No se activan nunca, pero potencialmente es un riesgo que estén ahí. El riesgo se puede eliminar inactivando esos genes". Es lo que han hecho en EE.UU.

Hay una modificación más, destinada a "apagar" genes. En el caso del cerdo, se elimina el gen de un receptor de la hormona del crecimiento para reducir la posibilidad de que su corazón pueda seguir creciendo en el tórax de la persona, una vez implantado.

Porque en este tipo de trasplantes no sólo hay que evitar el rechazo fulminante, también el que pueda surgir a medio y largo plazo. Para ello, entre otras cosas, hay que evitar también ciertas alteraciones de la coagulación y la inflamación. ¿Cómo? Con más modificaciones genéticas, añadiendo ciertos genes humanos a ese animal cuyo órgano va a ser trasplantado.

En este caso, se añadieron seis: dos genes antiinflamatorios, dos genes que promueven la coagulación sanguínea normal y otras dos proteínas reguladoras que ayudan a reducir la respuesta de los anticuerpos. Estas son las denominadas “proteínas reguladoras de complemento”, como explica Ramís. Se añaden “para controlar rechazo hiperagudo y otros tipos de rechazo”.

En cuanto a los genes dirigidos a controlar la inflamación y la coagulación, “se añaden dos genes que regulan la coagulación porque en xenotrasplantes casi siempre tenemos alteraciones de la coagulación. Y, además, otros dos genes que controlan la inflamación, para que esté atenuada, para que los eventos de inflamación que pueden atacar al órgano no se produzcan”.

Aun así, y después de todo este complejo proceso de modificación genética, al receptor del órgano le dan inmunosupresores. ¿Por qué? “Porque en los trasplantes siempre va a haber algún rechazo inmunológico, incluso aunque se trate de un órgano humano. Hay ciertos eventos de rechazo que son inevitables”, advierte Ramís. “No es esperable que, viviendo el órgano de otra especie, vayamos a poder evitar el uso de la inmunosupresión. La hay siempre, incluso en los trasplantes entre personas, por el mero hecho de que estás haciendo un trasplante”.

En este caso se ha utilizado un inmunosupresor nuevo, un fármaco de anticuerpos experimental llamado KPL-404. Explica la revista Science que “los inmunosupresores estándar utilizados en los trasplantes de órganos de persona a persona no son efectivos si el sistema inmunitario produce muchos anticuerpos contra el órgano”, y era lo que temían que ocurriera los cirujanos con el corazón de cerdo. KPL-404 detiene la producción de estos anticuerpos.

“Los 10 genes modificados ayudan, pero el anticuerpo anti-CD40, que ha sido mi enfoque principal a lo largo de mi carrera, creo que cambia las reglas del juego”, explica en Science Muhammad Mohiuddin, director del programa de xenotrasplante cardíaco en la UMSOM.

En hecho es que las modificaciones genéticas, realizadas antes del trasplante, y la inmunosupresión, que se administra después, son complementarias. Con unas y otra “tratas de controlar la destrucción inmediata del órgano y la destrucción progresiva del órgano. Son críticas para evitar el rechazo a corto, medio y largo plazo”, zanja Ramís.