Infectados por coronavirus que no generan anticuerpos: "No significa que uno no esté inmunizado"

¿Casos de COVID-19 que no generan anticuerpos? Son pocos, pero existen. Y que no generen anticuerpos para defenderse de la infección no significa que no se defiendan de otra forma, es decir, que no generen inmunidad frente al coronavirus SARS-COV-2. Porque “no todo el mundo desarrolla anticuerpos, pero no pasa nada, no sólo te inmunizas si los generas, hay otros mecanismos de defensa”. Alfredo Corell, inmunólogo y directivo de la Sociedad Española de Inmunología, responde a la pregunta y nos aclara conceptos sobre el funcionamiento de la respuesta inmune.

El caso es el siguiente. Roberto, 60 años, le acaban de decir que la radiografía que le hicieron hace un mes, cuando fue al centro de salud por síntomas leves de coronavirus, arroja resultados compatibles con COVID-19. “Me dicen que en el pulmón izquierdo (en el que yo notaba más molestias) hay “tenues opacidades en vidrio deslustrado” (que es el tipo de neumonía que da la COVID-19). La médico de cabecera me dice que esto indica que lo que tuve fue coronavirus, que tuve una neumonía leve, y que me van a hacer el test de anticuerpos para confirmarlo”. Pero se lo hacen, y sorpresa: el test da negativo.

Le han hecho un test rápido, que no es muy fiable en sus resultados, así que el negativo también podría deberse a eso. Pero no. Porque en el mes que ha pasado hasta conocer los resultados de la radiografía, Roberto decidió ir a un laboratorio privado por su cuenta y hacerse una analítica del tipo ELISA para saber si tenía anticuerpos y salir de dudas sobre si lo que había tenido era o no coronavirus. Esta prueba es mucho más fiable que los test rápidos. Dio negativo.

Allí le ofrecieron la posibilidad de hacerle una PCR y Roberto decidió hacérsela. También salió negativa. Cuando se la hizo ya apenas tenía síntomas, así que el negativo se puede atribuir a eso, a que ya hubiera pasado la infección. Las PCR son muy fiables pero sólo detectan infecciones activas.

“Tres pruebas negativas y una placa que apunta a un positivo. ¿Con qué me quedo?” se pregunta Roberto. Su caso es raro, pero ahí está. Y nos lleva a otras preguntas. ¿Habrá muchos como el suyo? ¿A qué se deben? ¿Podrían ser relevantes de cara a la inmunidad de grupo? Corell nos da las respuestas.

En el caso que estamos analizando, el de Roberto, este inmunólogo plantea tres posibles escenarios: “no sabemos si es que tiene anticuerpos pero en menor nivel de los que detectan los análisis, o si los tiene pero son de otro tipo distinto a los que estamos mirando, o si no ha producido anticuerpos pero se ha defendido con células de memoria”.

Vamos por partes. La primera opción de las que plantea tiene que ver con el valor de referencia que se mira en una analítica para detectar anticuerpos. Si los tiene pero en un nivel muy bajo, están ahí pero la analítica no los detecta. La segunda tiene más implicaciones, y tiene que ver con los kits de detección y los tipos de anticuerpos.

Hay tres tipos de anticuerpos: IgG, IgM e IgA. Los M son los que se producen en la primera fase de la infección, mientras los G aparecen después, a partir de las dos semanas. Más tarde aún, aparecen los A. La presencia de anticuerpos IgM señala una infección activa, y la presencia de anticuerpos IgG o IgA indica que ya la has pasado.

Pero, en estos momentos, los kits de detección que se están utilizando sólo buscan -y si hay, los detectan- los anticuerpos G y M. Sobre todo los G, porque son los que te defenderían ante una segunda infección. Esos son los que se han buscado, por ejemplo, en el estudio de seroprevalencia de la población española que está realizando Sanidad, cuyos primeros resultados acabamos de conocer. 

“Los anticuerpos IgA no se están mirando, y también son muy importantes. Es un anticuerpo que se genera en los sitios por los que entra el virus, las mucosas, y es un anticuerpo que bloquea, neutraliza al virus. Pero no es habitual mirarlo, de momento no hay casi kits que lo detecten”.

Estos anticuerpos bloquean al virus en sus vías de entrada, son anticuerpos “neutralizantes”. Tener niveles altos de IgA en las mucosas intestinales, las lágrimas o las vías respiratorias indica mayor protección frente al virus. Pero no son los anticuerpos que se están buscando con los test serológicos que se realizan. ¿Por qué? “Yo sólo sé de un test ELISA que los mira”, asegura Corell. “Pero es que este es un tema de tiempo, de fabricación, no ha habido tiempo todavía para que la biotecnología pueda desarrollar test en condiciones, hablamos de un virus que apareció hace tres meses, todo esto está suponiendo un esfuerzo fabuloso”.

Una vez que sabemos que hay anticuerpos que no se detectan y anticuerpos que no se buscan, pasamos a la tercera opción: que el organismo de Roberto no haya producido anticuerpos. Simplemente, porque no los ha necesitado.

La respuesta inmune del organismo frente al virus es muy compleja, no solo son los anticuerpos. Los test serológicos únicamente miden la presencia de anticuerpos y son la referencia cuando hablamos de inmunidad, pero Corell aclara una cosa importante: los anticuerpos son la última bala. “El último de los mecanismos que el organismo genera para defenderse son los anticuerpos”.

Y utiliza una explicación muy gráfica para explicarlo. “El sistema inmune es como una orquesta, en la que los anticuerpos son los violines, por ejemplo, pero no son el único instrumento, hay muchos más… y los violines sólo entran al final. Lo más importante es que todos tocan guiados por el director de la orquesta. El director son unas células, las células T, que son las que deciden el tipo de respuesta inmune contra el virus”.

Esas células T se llaman “células de memoria”, porque recuerdan al patógeno si vuelve a aparecer. “Si esas células se han activado y han quedado como células de memoria, de cara a una segunda infección me van a proteger igual o más que los anticuerpos, porque son las encargadas de poner en marcha todo el mecanismo defensivo del organismo”.

¿Y cómo sabemos si ha ocurrido eso? Corell lo aclara. “Se puede ver si tiene esos linfocitos de memoria con una analítica también, pero mucho más compleja, no es de las que se hacen habitualmente. Por eso no se están haciendo. Pero seguro que hay algún laboratorio investigando esto. Esta memoria celular del organismo también habría que estudiarla, pero quizá aún es pronto”.

En cualquier caso, una cosa queda clara: que no haya (o no se detecten) anticuerpos cuando uno se hace la prueba no significa que no haya habido respuesta del organismo, ni que no haya quedado inmunizado. Porque ha podido bastar con esa respuesta celular. “Si no hay anticuerpos no es tan grave, se le está dando mucha trascendencia pero no es tan grave, están esos otros elementos que no estamos mirando y que habría que mirar”, concluye el inmunólogo.

Pero ¿hay estudios sobre casos como el de Roberto? Y si los hay ¿qué dicen al respecto? Corell nos explica que no hay estadísticas, no hay estudios concretos sobre estos casos porque “la casuística es muy pequeña”. La gran mayoría de los infectados por el virus SARS-COV-2 genera anticuerpos, por lo que, de cara al estado serológico de la población y la famosa inmunidad de grupo, estos casos “son irrelevantes”.

Pero, al repasar estudios sobre la inmunidad de este virus, vemos que se han detectado algunos casos como el de Roberto. Pocos, pero ahí están. Un estudio realizado en China con 175 pacientes leves de COVID-19 comprobó que diez de ellos, un 6% de los analizados, no produjeron anticuerpos en absoluto, o no en niveles suficientes para ser detectados ("Notably, among these patients, there were ten patients whose NAb titers were 46 under the detectable level of our assay"). Los investigadores explican que “otras respuestas inmunes, incluyendo células T, pueden haber contribuido a la recuperación". El estudio se publicó a mediados de abril en la revista Medrxiv y está pendiente de revisión.

El último estudio al respecto, llevado a cabo por el hospital Mount Sinai de Nueva York, concluye que más del 98% de los casos leves de COVID-19 han generado anticuerpos que les inmunizan. Hay tres participantes en el estudio a los que se diagnosticó la COVID-19 por PCR que, por motivos que se desconocen, no tienen anticuerpos. Pero son solo tres de los 1.434 participantes. Un 98,7% de los casos confirmados por PCR, los tienen en niveles altos.

“Esos tres casos de los que habla el estudio, puede que tengan células de memoria y no se haya visto”, apunta Corell, “porque eso no lo estamos viendo”, pero si es así estarían igual de inmunizados frente al virus que los que sí produjeron anticuerpos. De cara a evaluar el estado de la población “no va a pasar nada porque nos los perdamos, no es un dato relevante”.

Nos queda por resolver una última cuestión. ¿Por qué ocurre esto? ¿Por qué organismos como el de Roberto son capaces de defenderse sólo con la respuesta celular, sin necesidad de producir anticuerpos? ¿Puede tener algo que ver con la genética? La respuesta de Corell también es muy clara al respecto: “La genética tiene mucho que ver con la respuesta inmune, la condiciona mucho, en cada organismo es distinta y vamos a reaccionar de forma distinta frente a una infección. Es lo que hace que una persona la resista y otra no. La genética tiene implicaciones en cuanto a la severidad de la infección, pero no tanto en la producción de anticuerpos, no lo creo”.