Más eficacia con menos dosis: cómo se explica lo ocurrido en la vacuna de AstraZeneca

Los resultados comunicados por Oxford y AstraZeneca sobre la eficacia de su vacuna abren algunos interrogantes. Porque la farmacéutica ha comprobado, en sus ensayos de fase 3, que la vacuna es más eficaz con menos dosis. Si administraban dos dosis completas, la eficacia era del 62%. Pero cuando administraron media dosis la primera vez y una dosis completa la segunda, la eficacia aumentó al 90%. ¿Cómo puede ser esto? ¿Es normal que ocurra? ¿Por qué ocurre?

Los investigadores han explicado que la administración de la media dosis fue fruto de un error. "La razón de la media dosis es pura serendipia", ha dicho a Reuters Mene Pangalos, director de investigación y desarrollo no oncológico de los laboratorios AstraZeneca. Pero el descubrimiento de algo valioso por azar (eso es la serendipia) es sólo el comienzo del camino en un descubrimiento científico. La tarea ahora es saber por qué esa dosis inicial inferior ofrece mejores resultados.

Hay varias hipótesis que van desde el simple error estadístico a la posibilidad de que haya influido la reacción del cuerpo humano al virus que sirve de base a esta vacuna (de resfriado común de chimpancé), pasando por la posibilidad de que esta sorpresa se deba a que los investigadores se hayan saltado un paso clave del ensayo.

El diseño del ensayo indicaba que los voluntarios en el Reino Unido debían recibir dos dosis enteras, pero a los investigadores les llamó la atención que los efectos secundarios de la vacuna -fatiga, malestar muscular y dolor de cabeza- fueran más leves de lo esperado. "Al hacer las comprobaciones descubrimos que habían recibido media dosis de la vacuna". En ese punto, el equipo decidió continuar el ensayo con ese grupo y administrarles la segunda dosis antes de lo previsto. Y sorpresa: el grupo de la media dosis inicial alcanzó una eficacia del 90% frente al 62% del grupo que había recibido las dos dosis completas.

El resultado final es una eficacia del 70,4%, el promedio del 62% y el 90% de esos dos regímenes de dosificación diferentes que han probado. La cuestión está en que, si se confirma que la vacuna es más eficaz empezando con media dosis, las implicaciones son importantes: “con la misma fabricación, se va a poder vacunar a más gente”, asegura el virólogo Vicente Larraga, del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas.

Larraga explica que lo ocurrido no es inusual, a pesar del desconcierto que genera. Y que, una vez más, se debe a las prisas con las que se están desarrollando las vacunas. “No es nada raro. La dosis efecto es como una campana de Gauss, siempre se empieza con poca dosis y poca respuesta, luego se va aumentando la dosis y, si sube mucho, por encima del máximo, la respuesta empieza a bajar. Lo que puede que haya pasado es que, al ir con mucha prisa, fijaron una dosis teórica que fuera a dar una respuesta positiva, y al ver que era buena, siguieron con esa, pero no hicieron antes el “experimento de dosis”, que hay que hacerlo siempre (aunque ahora no lo habrá hecho nadie)”.

Explica Larraga que este experimento, ensayar la dosis, es algo que se hace antes de cualquier ensayo, en condiciones normales. Las de ahora no lo son. Esta es una de las hipótesis que explicarían lo ocurrido.

Para el vacunólogo Carlos Rodrigo, lo ocurrido tampoco es tan raro. “Es algo que puede pasar. Más cantidad de inmunógeno no siempre se relaciona con más repuesta inmunitaria. El sistema inmune es muy complejo, y además hay que tener en cuenta que estas vacunas son muy novedosas. Pero esto no es la primera vez que ocurre, ya hay otras vacunas en las que se ha visto que poniendo más, hay peor respuesta. No es lo habitual pero es posible”.

Rodrigo apunta también otra cosa. “Puede que sea pura casualidad, o que la población de los dos estudios sea diferente, algo que no sabemos todavía. Probablemente no, pero podría ocurrir que ya hubiera un sesgo de entrada en los participantes. Lo sabremos cuando tengamos todos los datos de los ensayos”.

Otros científicos, como William Schaffner, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de Vanderbilt (Nashville, EE.UU.), explican que se trata de lo que llaman "estrategia de impulso principal". Primero alertas, después estimulas. “Una dosis más baja alerta al sistema inmunológico. Y luego, la segunda vez, le das un estímulo al sistema, que ya es capaz de responder plenamente”. Para Larraga, esto no tiene nada que ver con la dosificación. “Eso siempre ocurre así, no depende de la dosis. La primera dosis siempre activa a las células T y además quedan células de memoria, y luego al administrar la segunda, la respuesta es más rápida y más potente”, explica el investigador.

Había otras dos hipótesis para tratar de responder a las preguntas iniciales, aunque ya pierden fuerza. Una de ellas aludía a la escasez de datos del ensayo. Los resultados de mayor eficacia, los de 'media dosis, dosis completa', se basaron en 2.741 participantes del ensayo. Son muy pocos. El ensayo con las dos dosis completas, en el que la eficacia fue menor, incluyó a 8.895 voluntarios.

Puede ocurrir, por tanto, que los resultados no sean suficientes todavía como para poder comparar bien la diferencia entre los dos regímenes de dosificación, y que la diferencia en la eficacia (62% versus 90%) se vaya igualando a medida que haya más datos de más participantes contagiados.

Es decir, que hay que esperar a ver si estas cifras de eficacia se confirman a medida que se amplíen los datos que salen del ensayo. Que las cifras varíen es normal. Ha ocurrido también en la vacuna de Pfizer (que aumentó su eficacia del 90% al 95%). El motivo, de nuevo, las prisas a la hora de comunicarlos. “Es que en esta pandemia vamos conociendo todos los datos en tiempo real, según ocurren, y hace falta tiempo, en estos procesos hay que esperar”, advierte Larraga, que dirige él mismo uno de los proyectos de vacuna contra la covid del CSIC.

Una tercera explicación posible apuntaba a la respuesta del sistema inmunológico contra el virus del chimpancé. La vacuna de AstraZeneca se elabora a partir de un adenovirus de chimpancé causante del resfriado común, aislado y modificado para que no infecte a los humanos y para que induzca una respuesta contra la proteína S del SARS-CoV-2.

Pero la vacuna desencadena una respuesta inmunitaria no solo frente a esa proteína de S del coronavirus, sino también frente a los componentes del vector viral, el adenovirus. Y aquí podría estar la explicación. Los científicos ven posible que una primera dosis completa redujera esa reacción contra la proteína S del coronavirus porque antes de que se produjera, el sistema inmune ya habría reaccionado frente al adenovirus. Pero si bajas la dosis de la vacuna, mitigas esa reacción.