Mariano Esteban, investigador de la vacuna en España: "Los ensayos clínicos pueden empezar en primavera"

A sus 76 años, el virólogo Mariano Esteban lidera el equipo que está desarrollando una de las tres vacunas contra el SARS-CoV-2 del CSIC. El 13 de enero de 2020 se difundió la secuencia genética del coronavirus y ese mismo día, Esteban, que ya había decidido reducir su actividad investigadora, pensó: “Vamos a por la vacuna”.

Habló con su colega Juan García Arriaza y desde entonces ambos están inmersos en la carrera contra la covid-19 en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC). ¿Su último hito? Demostrar en un ensayo con ratones humanizados -modificados genéticamente- que su vacuna tiene una eficacia del 100%. Los 22 roedores vacunados fueron expuestos a dosis letales del coronavirus y salieron indemnes. El dato es relevante y les abre el camino para realizar esta primavera los ensayos con humanos, y confirmar así si su candidato vacunal nos protegerá del SARS-CoV-2 con una respuesta inmune “más amplia y más duradera”.

Entretanto, Esteban insiste: hay que reducir los contactos entre personas y vacunar sin descanso. El investigador repite, además, una idea clave: “No habrá una vacuna ganadora”, sino varias que iremos combinando para lograr una protección mayor. Estas son sus respuestas en unas declaraciones al CSIC.

Pregunta: Desde hace semanas lidiamos con una nueva ola de la pandemia, hay más contagios y fallecimientos y crece la presión hospitalaria. ¿Cómo valora la situación epidemiológica?

Respuesta: Estamos en una situación preocupante. El virus está descontrolado y se extiende por todas las comunidades autónomas. En el resto de Europa sucede lo mismo. En este contexto, la vacunación es el remedio más eficaz. En Israel, donde ya se han vacunado dos millones de personas, el porcentaje de infecciones ha disminuido notablemente, entre un 40 y un 60%. Respecto a los confinamientos, tenemos ejemplos como Vietnam, Singapur o Taiwán donde se está controlando bien la pandemia. Es decir, hay países que, en ausencia de vacunas, utilizan procedimientos de control de la expansión del virus. Es cierto que allí existen otras formas de vida, pero aquí necesitamos restricciones en los contactos entre personas y en la movilidad, y suministrar las vacunas lo más rápido posible. Deberíamos estar vacunando sin descanso.

P: Recientemente, el experto en salud pública Rafael Bengoa defendía un confinamiento severo y subrayaba que, aunque ahora controlamos mejor a nivel clínico a los pacientes de covid-19, tenemos el reto de lidiar con esta nueva ola y a la vez gestionar ágilmente la vacunación.

R: Claro. El problema es que se están acumulando las infecciones, los hospitales y UCIS se saturan y en estos días se está produciendo una explosión de casos, con lo cual el acceso a los centros hospitalarios será más complicado. Eso dificultará la atención hacia patologías distintas a la covid-19 y quizá la propia gestión de la vacunación. Por eso tenemos que utilizar todos los recursos disponibles: centros de salud y profesionales, pero también hospitales privados, el ejército, distintos grupos de personas que puedan administrar la vacuna…

P: A nivel científico ha habido una carrera contrarreloj para desarrollar la vacuna en un tiempo récord, pero la vacunación va más lenta de lo previsto. ¿Eso genera frustración?

R: Es impensable que en el ámbito científico estemos utilizando todos los recursos, tecnologías y esfuerzo personal para conseguir vacunas, algo que no es fácil, y que una vez que las tenemos no se actúe rapidísimamente. Sí, es frustrante. Se ha hecho un esfuerzo tremendo gracias a la implicación a nivel global de la comunidad científica, el sector empresarial, los sistemas sanitarios… Deberíamos estar terminando las dosis recibidas y tener un plan estructurado para automatizar los procesos, con un protocolo claro para todos los hospitales y centros de salud. Hace falta mucha más planificación. Los científicos tenemos protocolos que seguimos escrupulosamente en los experimentos. En la industria sucede igual, hay protocolos de producción con pasos definidos. Eso es importante para suministrar las vacunas. Se está realizando un esfuerzo general, pero faltan protocolos para administrarlas adecuadamente.

P: De momento se están administrando las vacunas de Pfizer y Moderna, y probablemente la de la Universidad de Oxford-AstraZeneca será la siguiente en llegar. ¿En qué se diferencian?

R: Las de Pfizer y Moderna, que se basan en ARN mensajero, son más semejantes entre sí. Son vacunas muy sencillas, en las que una molécula está encapsulada en una estructura lipídica, como si fuera una gota de grasa en cuyo interior están las moléculas de ARN. Cuando se administra, esa cubierta facilita que el ARN penetre en el interior de la célula, se una a los ribosomas y produzca la proteína S del coronavirus que activa una respuesta inmune. Ya se ha visto en los ensayos clínicos [con humanos] en fase 3 que este tipo de vacuna confiere una protección de más del 90%. La de la Universidad de Oxford utiliza un vector distinto, un adenovirus que se aisló del chimpancé. Este virus, que es de ADN y tiene incorporado en su material genético el gen S del coronavirus, es el vehículo que penetra en la célula y libera la molécula de ARN. Eso provoca la producción de la proteína S y la activación de la respuesta inmune, con la consiguiente protección (70-90%) frente a la infección por SARS-CoV-2.

P: Hablemos de la vacuna que su grupo de investigación está desarrollando en el CNB-CSIC. ¿En qué se diferencia de las de Pfizer, Moderna y la Universidad de Oxford?

R: Nosotros usamos una estructura más compleja que el ARN de Pfizer y Moderna y el adenovirus de la Universidad de Oxford. Nuestra vacuna se basa en un virus muy atenuado, que tiene una cubierta membranosa alrededor de una estructura proteica y en su interior lleva una molécula de ADN mayor que la del adenovirus. En esta molécula hemos incrustado también el fragmento que va a producir la proteína S del coronavirus. Como vehículo usamos el virus vaccinia [empleado en la vacunación contra la viruela]. Estos virus han sido diseñados por la naturaleza para penetrar fácilmente en células, a diferencia de una molécula de ARN metida en una partícula de grasa, que no es algo fisiológico. Nuestro diseño de vacuna posibilita que la respuesta inmunitaria en las personas sea mucho más amplia y duradera. Eso se vio cuando se vacunó a la población contra la viruela y se erradicó la enfermedad. Los efectos de respuestas innatas y de memoria producidas por las vacunas con virus atenuados difieren de los asociados a las respuestas inducidas con las vacunas de Pfizer y Moderna. Estas, aunque sean más selectivas, probablemente serán de menor amplitud y durabilidad. Es la principal diferencia.

P: Si la respuesta inmune es más potente, ¿puede generar mayores reacciones adversas?

R: Hay mucha experiencia en este sentido. Cualquier vacuna es una agresión al organismo. Pensemos que un simple pinchazo con un cardo ya es una agresión que molesta. Cuando te inyectan una vacuna, lo mismo, el organismo reacciona y produce una pequeña inflamación. Básicamente es eso. Hay casos excepcionales en los que algunas personas (del orden de 1 entre un millón) pueden tener un efecto adverso más serio, pero de momento vemos que en las vacunas actuales los efectos son muy llevaderos. Es lo habitual en estos medicamentos. Ya se ha vacunado a varios millones de personas y las reacciones son mínimas.

P: En alguna ocasión ha señalado que las vacunas son unos medicamentos en los que la relación entre riesgos y beneficios es incluso más favorable que en otros fármacos.

R: Sí, es algo que está muy demostrado desde que empezó la vacunación en una época en la que se utilizaban vacunas muy crudas. Sabemos que nos curan. El riesgo es siempre mínimo y el beneficio, enorme. Hemos erradicado la viruela y estamos a punto de erradicar la polio. Y en enfermedades como el sarampión o la hepatitis, las vacunas han demostrado su eficacia, al igual que frente a otras enfermedades bacterianas y víricas.

P: Si son medicamentos más seguros y eficaces que otros, ¿por qué existen corrientes de opinión y discursos muy contrarios a las vacunas?

R: Está en la naturaleza humana. Cuando en 1796 Jenner acude a la Royal Society de Londres y comunica que ya tiene un ejemplo de vacunación para inmunizar a una persona contra la viruela, es rechazado. Él publica su experimento e inmediatamente mucha gente, incluida parte de la comunidad científica, se lanza contra él. Incluso aparecen imágenes caricaturizadas de personas con hocico y otros atributos vacunos, dando a entender que la vacuna, que se basaba en la viruela causada por un virus de la vaca, provocaba deformaciones. Siempre hay grupos anti cualquier cosa, pero claramente las vacunas salvan muchas vidas.

P: Han publicado en un artículo en la revista Journal of Virology que su candidato vacunal tiene una eficacia del 100% en ratones, lo que abre la vía para empezar con los ensayos clínicos en humanos. Con lo avanzado hasta ahora, ¿cuáles diría que son las ventajas de su vacuna?

R: Sí, acabamos de terminar una fase con ratones susceptibles a la infección y hemos demostrado que la vacuna protege un 100% frente a la infección del SARS-CoV-2. Eso es muy importante. Protege frente a la enfermedad, frente a la letalidad y frente a la replicación del virus. Además, al ser una vacuna muy estable, puede conservarse y administrarse en cualquier lugar. También estamos viendo que confiere una inmunidad amplia y creemos que más duradera. Otra ventaja es que se podrá combinar con las vacunas que ya se están administrando a la población. Hemos demostrado en modelos animales que la combinación de vacunas distintas tiene efectos protectores más potentes que una vacunación con dos dosis de la misma vacuna.

P: ¿Qué pasos van a dar en las próximas semanas? ¿Ya están planificados los ensayos clínicos?

R: De momento estamos completando los ensayos en animales con macacos y hámsters para presentar un dossier a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y a la Agencia Europea del Medicamento y, si cumplimos los requisitos, obtener su aprobación. A la vez, la empresa española Biofabri está produciendo los lotes para empezar los ensayos clínicos en primavera; comenzaremos con la fase 1 con unos 112 voluntarios, para ver los efectos de dosis; después iremos a la fase 2, con 500, para ver la inmunogenicidad y la seguridad; y si todo fuera bien pasaremos a la fase 3, ya con 20.000 o 30.000 personas sanas, para demostrar la eficacia de la vacuna.

P: Si se completa el proceso sin incidentes, ¿qué sucedería después de las fases clínicas 1, 2 y 3?

R: Pasaríamos a la fase de producción y a considerar dónde se podría administrar la vacuna: en España, si quedase población por vacunar, y también en países de todo el mundo que pudieran necesitarla. Además, plantearíamos su uso como dosis recuerdo en personas que ya han sido vacunadas. Por eso debe haber varias vacunas. No va a haber una vacuna ganadora -la ganadora es la sociedad-, sino una secuencia de varias que se irán incorporando poco a poco como fármacos contra el SARS-CoV-2; ahora se están administrando las primeras disponibles, pero para inmunizar a más de 7.000 millones de personas se necesitarán varias vacunas.

P: ¿Cuándo podrían empezar a suministrarse sus dosis? ¿Tienen un horizonte temporal?

R: El proceso se iniciaría tras demostrar que la vacuna es segura y eficaz en los ensayos clínicos. Necesitaremos bastante financiación para la producción. El CSIC está tratando de movilizar el proceso. Tengamos en cuenta que algunos países han puesto cientos de millones para producir vacunas a gran escala. A partir de la fase clínica, los costes aumentan exponencialmente.

P: En alguna entrevista ha afirmado que, si su vacuna no llega a tiempo para esta primera fase de vacunación, deben en todo caso llegar hasta el final para que toda la infraestructura biotecnológica desarrollada pueda usarse en otras vacunas contra coronavirus futuros.

R: Sí. España no puede depender siempre de los demás. Tenemos el conocimiento científico, el know how, y somos buenos en la parte básica de desarrollo de la vacuna. Hay en marcha tres prototipos en el CSIC. Además, disponemos de un sistema sanitario potente para la parte de ensayos clínicos. ¿Qué pasa con la producción? Tenemos buenas empresas para producir vacunas de uso veterinario, pero no para las de uso humano. Necesitamos un tejido empresarial capaz de ello y por eso hemos iniciado colaboraciones, a través del CSIC y el Ministerio de Ciencia e Innovación, con empresas españolas. Después hay que mantener esa logística para actuar con rapidez cuando sea necesario. Ahí el CSIC juega un papel importante, pues además del conocimiento básico aporta la traslación de la investigación al sector productivo. Como país, debemos disponer de las infraestructuras necesarias para llevar a cabo todas las fases del proceso y estar preparados para actuar frente a epidemias o pandemias.

P: Acaba de señalar que no habrá una vacuna ganadora, sino que secuencialmente se irán incorporando varias y se complementarán unas a otras. Sin embargo, parte de la ciudadanía se pregunta si no es mejor esperar a que llegue la mejor antes de vacunarse.

R: No es así. Claro, las vacunas se pueden mejorar, como todo en la vida. Pero hay que actuar ya; si se ha demostrado que la vacuna de Pfizer protege en un 95%, que es mucho, debemos administrarla inmediatamente. La gente se está muriendo, sería demencial seguir esperando a que llegue otra mejor. Así que es importante que haya varias vacunas y que las españolas estén ahí para contribuir al control de la pandemia. Por eso seguimos en la brecha unos jubilados. Y muy satisfechos ¿eh? Mis colegas Luis Enjuanes y Vicente Larraga, y yo mismo, estamos totalmente volcados en esto. En mi grupo de Poxvirus y Vacunas del CNB-CSIC hemos creado una plataforma de vacunas y ya hemos demostrado en modelos animales con ratones y macacos que otros candidatos vacunales contra ébola, chikungunya y zika protegen entre un 80-100%. También hemos desarrollado prototipos de vacuna frente a la malaria, leishmania, la hepatitis C y algunos tumores. Es clave preservar esa tecnología y seguir avanzando. Para ello necesitamos también la estabilidad del personal; ahí sí tenemos un problemón.

P: Es llamativo que los tres investigadores que lideran los tres prototipos de vacunas del CSIC sean jubilados. Antes de que estallara la pandemia, ¿en qué situación profesional estaba?

R: Seguía trabajando en vacunas en el CNB-CSIC, pero poco antes de que empezase la crisis sanitaria había decidido ir reduciendo mi laboratorio. Al irrumpir el SARS-CoV-2, me doy cuenta de que necesitaré personal y vuelvo a reclutar a gente con experiencia que había finalizado sus contratos. Cuando empieza a hablarse de la situación de China y el 13 de enero se conoce la secuencia genética del coronavirus, me digo: “A por ello”. Hablo con mi colega Juan García Arriaza y decimos: “Vamos a por la vacuna”. Desde entonces mi actividad se ha multiplicado.

P: Desde el punto de vista profesional, esta carrera de la ciencia contra la pandemia es un gran desafío, ¿siente también más presión que en otras investigaciones previas?

R: Sin duda, la situación afecta. Estamos viendo que la gente se muere, eso es tremendo. Me ocurrió algo parecido cuando estuve en Nueva York y aparecieron en 1981 los primeros casos de infección por VIH. A raíz de aquello seguimos trabajando en el desarrollo de vacunas. Llevamos muchos años investigando en VIH, incluso hemos implementado los primeros ensayos clínicos de vacuna frente al VIH que generamos en el CNB-CSIC. Así que el laboratorio ya estaba entrenado. Por eso cuando apareció el coronavirus decidimos entrar en la lucha contra la covid-19. Ahora estamos muy comprometidos, cada vez que esperamos los resultados de un experimento nos ponemos nerviosos, y cuando tenemos una buena noticia porque todos los animales están protegidos por la vacuna saltamos de alegría.

P: Ese trabajo previo, necesario para dar una respuesta rápida ahora, refleja la importancia de apoyar la ciencia básica. ¿Cree que la pandemia está cambiando la percepción de la sociedad y los poderes públicos respecto a la necesidad de invertir en I+D a largo plazo?

R: Si no cambiamos ahora, si no nos damos cuenta de que el control de esta pandemia lo va a lograr la ciencia, es que estamos ciegos. Estamos entendiendo al virus y la enfermedad que causa porque gran parte de la comunidad científica global se ha puesto a trabajar en ello. Es la ciencia la que nos sacará del atolladero. El dinero que se destina a investigación no es nada comparado a las pérdidas en vidas humanas, económicas, de puestos de trabajo, etc., provocadas por la pandemia. El problema es que los políticos van cambiando, mientras que nosotros somos más estables, yo llevo 50 años investigando en virus. Pero si la sociedad empuja, porque percibe que la comunidad científica está trabajando intensamente por controlar la pandemia y otras muchas enfermedades, los políticos toman nota. El conjunto del país debe entender que la inversión en ciencia es inversión de futuro.

P: Volvamos a la actualidad de la pandemia. La aparición de la cepa de Reino Unido preocupa y genera dudas sobre si esa variante del virus será más resistente a las vacunas.

R: Aún no hay certezas. Se está haciendo un seguimiento de esta y otras variantes; hay experimentos en marcha para ver en modelos animales (ratón, hámster, hurón, macaco) cuál es su grado de efectividad en relación con la cepa normal, si simplemente facilita la transmisión del virus o si además tiene un efecto sobre la enfermedad que incrementa la patología. Nosotros queremos ver en qué medida las variantes que circulan en España son sensibles a los anticuerpos que estamos produciendo en modelos animales, y también a las vacunas que se administran a la población. Varios grupos de investigación están secuenciando miles de genomas del virus en personas donde aparecen las distintas variantes. Pero de momento no podemos decir si las nuevas variantes suponen un problema sanitario global o si solo se diseminan con más facilidad. Lo sabremos en un par de meses.

P: Otra incógnita es saber cómo va a evolucionar el virus en esta nueva fase marcada por las vacunaciones. Hasta ahora ha evolucionado de forma natural, pero previsiblemente las mutaciones aumentarán porque el virus buscará la manera de resistir a las vacunas.

R: Exactamente, eso se denomina ‘presión selectiva’. Cuando en el laboratorio trabajas con un cultivo de virus, es decir, infectas células y luego les añades un anticuerpo, generalmente matas el 99% pero queda un 1% o menos de virus que ha escapado y que, aunque le añadas más anticuerpos, se hace resistente. Es lo que sucede en las personas que están inmunizadas, tienen anticuerpos y un sistema inmune que está controlando los virus actuales. Pero ¿qué pasa si son reinfectadas, el virus muta y escapa a esos anticuerpos? Tenemos que estudiarlo. Los virus son muy inteligentes, tratan de escapar a la presión inmune y por eso mutan. Puede ser importante combinar vacunas para estimular distintos tipos de respuesta humoral y celular que se sumen y generen mayor protección. Es lo que perseguimos con nuestra vacuna y otras que estamos desarrollando a través de un proyecto con la fundación La Caixa. Lo planteamos en mayo, antes de que aparecieran nuevas cepas del SARS-CoV-2, para desarrollar otras vacunas que sirvan ante mutaciones de este coronavirus u otros que seguramente aparecerán.

P: ¿Cuánto nos va a durar la inmunidad con las vacunas? ¿Sabemos algo más al respecto?

R: Hay que esperar. De momento sabemos que hay personas que durante 8 o 9 meses mantienen los anticuerpos. Un aspecto importante de nuestra vacuna es que con ella logramos una respuesta fuerte de anticuerpos y de linfocitos T que, además, genera memoria. Esta amplitud de respuesta inmune no parece ser la misma en las vacunas de ARN mensajero de Pfizer y Moderna, que producen menor reactivación de los linfocitos T. Por eso digo que unas vacunas pueden complementar a otras para luchar contra el virus. Creo que las del CSIC van a tener un uso amplio, tanto como vacunas independientes como en combinación con otras.

P: A raíz de publicar la entrevista a Margarita del Val, muchas personas plantearon preguntas en las redes sociales. Ella apuntó que quienes ya han pasado la covid-19 también pueden vacunarse porque, aunque estén algo protegidas, las vacuna les va a proteger aún más. Alguien preguntó: si una persona está pasando la covid, ¿debe vacunarse?

R: Como no sabemos el grado de inmunidad conferida, la vacuna da una seguridad mayor. Una persona que haya sido infectada tiene un nivel determinado de respuesta inmune, ¿hay que vacunarla? Si no tiene ningún síntoma de la enfermedad, sí, porque la vacuna puede reforzar su sistema inmune. Pero a alguien que tenga síntomas, no le haría falta. Habría que esperar a que lo pasara para vacunarlo. Con síntomas graves, la vacuna no hace nada.

P: ¿Habrá que vacunar a los niños y niñas?

R: También se están realizando ensayos clínicos. Serán vacunados más adelante, seguramente se vacunará a toda la población. Habrá que ver a partir de qué edad se considera que es conveniente y eso lo dirán los ensayos clínicos.

P: Algunas personas también nos preguntan si pueden participar en los ensayos clínicos que se realizan para testar las vacunas.

R: Sí, los ensayos se realizan en hospitales y ellos los publicitan. Quien cumple los requisitos, en principio puede formar parte del ensayo. Hay que dar las gracias a todas las personas que generosamente quieren contribuir a que avancemos en la lucha contra esta pandemia.