Las terapias de ARN: un camino de nuevas posibilidades reforzado por la vacuna del coronavirus

Una vacuna aprobada, la de Pfizer y BioNTech en Reino Unido, y otra también en vías de recibir luz verde, la de Moderna en Estados Unidos, no solo tienen en común que lideran la carrera de la inmunidad contra el coronavirus, sino también la tecnología que utilizan: el ARN mensajero. Como ya han señalado varios expertos, la estrategia es novedosa, ya que, en vez de insertar un virus atenuado o inactivo, el camino es mostrar las instrucciones de la reacción inmune, una suerte de manual de uso, para que el organismo produzca el antígeno (la proteína Spike).

Sin embargo, y más allá de que por estos días recibe toda la atención por fuera de los círculos científicos, las terapias de ARN ya protagonizan desde hace años un pequeño cambio de enfoque en el tratamiento de enfermedades raras. En este caso, el objetivo es que "moléculas sintéticas complementarias a otras que se encuentran en la célula, se unan a ellas y la bloqueen o hagan que aumenten la expresión o tengan un efecto, digamos, sobre la expresión génica", define Rubén Artero, profesor de genética de la Universidad de Valencia.

Así, estas terapias utilizan en algunos casos fármacos basados en "pequeños fragmentos de ARN procedentes de síntesis (no naturales) que son complementarios a una molécula natural (un ARN mensajero) sobre el que provocan un aumento o disminución en la producción de una proteína", explica el también cofundador de la empresa Arthex Biotech.

En octubre del año pasado, cuando el mundo todavía no sufría la pandemia, la terapia de ARN registró uno de sus éxitos más conocidos con la niña Mila Makovec y la enfermedad de Batten, después de que los médicos del Hospital Infantil de Boston crearan un fármaco exclusivo para ella.

El medicamento, llamado Milasen, fue desarrollado después de detectar la mutación que causaba la enfermedad (un trastorno mortal y hereditario del sistema nervioso) en la niña. A partir de ahí, fue posible modificar la producción de la proteína defectuosa, lo que resultó en una mejora de la calidad de vida de la niña. "No es una solución permanente, pero estaba mucho mejor", cuenta Artero.

Más allá de este caso en particular, la terapia ha abierto nuevas posibilidades en la atrofia muscular espinal (AME), una enfermedad genética que provoca un deterioro progresivo de la fuerza muscular y es causada por un gen defectuoso y la posterior ausencia de una proteína. En 2016, la aprobación del Nusinersen por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) estadounidense marcó otro punto de inflexión.

"Los vídeos de la mejora de los niños son realmente espectaculares, porque los niños con las formas graves de esta enfermedad no solían vivir más de un año", explica el experto. "Estaban completamente flácidos, sin ningún tipo de actividad motora y con este tratamiento, consiguen sentarse e incluso llegan a andar y su calidad de vida mejora muchísimo, son cambios absolutamente espectaculares", agrega.

La lista de 10 medicamentos de terapias ARN aprobados incluye el Eteplirsen (para la enfermedad de Duchenne), el Partirisan (amiloidosis hereditaria por transtiretina) o el Givosiran (porfiria hepática aguda), todos ellos de los últimos 7 años. Hay que volver a 1998 para encontrar el primer —y durante mucho tiempo único— fármaco en el mercado, el Fomivirsen, para la retinitis por citomegalovirus, lo que señala la fuerte progresión de la última década.

"Usar el ARN en terapia no es nuevo, se empezó a hacer hace 30 años o más", dice Cristian Smerdou, del Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra (CIMA), que menciona dos problemas fundamentales del ARN que, en lo que respecta a las vacunas, han sido resueltos: su inestabilidad y la entrada a las células.

Al ser el ARN una molécula intermedia, presente solo cuando es necesaria, las células tienen enzimas específicas para degradarla rápido. "Uno de los avances importantes ha sido modificar la molécula de ARN para que no se degrade con pequeñas modificaciones químicas en los componentes. Los ARN que están usando las compañías no son exactamente iguales que los naturales. Tienen unas modificaciones químicas que los hacen más resistentes a la degradación", explica.

El segundo problema, la dificultad de entrada del ARN en las células, ha sido solucionado con compuestos lípidos que envuelven la molécula y permiten que entren fácil y eficientemente.

"Al resolver estos dos problemas, la estabilidad y la entrada en la célula, surgen compañías como Moderna, BioNTech o CureVac: son compañías que están centradas solo en hacer terapias de ARN", dice Smerdou, que recuerda el juego de palabras que da nombre a la primera: Modified RNA.

En esa medida, el trabajo previo de las compañías que han liderado la carrera contra el coronavirus era esencialmente de vacunas. Moderna, por ejemplo, tiene candidatas para la gripe y el zika que avanzan a velocidad normal por las distintas fases de los ensayos clínicos. En cuanto a BioNTech, la apuesta era y acaso sigue siendo más amplia: encontrar una inmunidad personalizada contra el cáncer.

El principio es el mismo: introducir un mensajero que indique al cuerpo cómo producir las proteínas mutadas que tiene un tumor. Para llegar a esa idea, Ugur Sahin y Özlem Türeci —el matrimonio detrás de la empresa alemana— compararon el tejido sano con uno dañado de un paciente con cáncer y construyeron un ARN mensajero con esas estructuras anómalas.

"Las vacunas basadas en mutaciones serán medicamentos confiables, guiados por la biología, sin importar el tipo de cáncer y aplicables a cualquier paciente", escribieron en un artículo en la revista Nature en julio de 2018.

El enfoque supone pensar en esos cambios de las proteínas normales como antígenos. "No es fácil, porque los tumores son muy inteligentes y evolucionan para escapar al sistema inmune, entonces intentan esconder esos antígenos, esas proteínas mutadas que tienen", dice Smerdou.

"Serían vacunas personalizadas", agrega él, "porque habría que buscar en cada paciente qué es lo que está mutando, qué es lo que está produciendo de forma aberrante el tumor y hacer un ARN mensajero que exprese eso".

Todo ello no parecería estar demasiado lejos, sobre todo ante un sprint científico cada vez más cerca de encontrar respuesta a la peor crisis sanitaria en décadas con las primeras vacunas basadas en material genético. De cara al futuro, el horizonte de más terapias y vacunas de ARN no es menos que prometedor.

"Hay un abanico de posibilidades que se abren ahora mismo, para usarlas tanto en vacunas como en otros tipos de cáncer", expresa Smerdou, que cita además enfermedades de solo un tratamiento esporádico ante ataques concretos.

Artera, en tanto, ve "un impulso grandísimo", más allá de la parte más negativa de la pandemia. Pero como un coletazo positivo, la movilización de esfuerzos ha sido un espaldarazo a esta tecnología. "Me imagino que, de lo contrario, hubieran sido muchos más años. Y bueno, tal vez mucha más reticencia", concluye el catedrático.